鮭魚降鈣素鼻噴劑說明書

【藥品名稱】

通用名稱：鮭魚降鈣素鼻噴劑

商品名稱：密蓋息 ?/ Miacalcic?

英文名稱：Salmon Calcitonin Nasal Spray

漢語拼音：Guiyujianggaisu Bipenji

【成份】

活性成份：鮭魚降鈣素(32個氨基酸單鏈組成)

分子式：C145H240N44O48S2

分子量：3432

【性狀】

本品在耐壓容器中藥液為無色的澄明液體，撳 壓閥門，藥液即呈霧狀噴出。

【適應(yīng)癥】

? 由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛

? 其他藥物治療無效的骨質(zhì)疏松癥患者:

- 早期和晚期的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥;

- 老年性骨質(zhì)疏松癥;

- 繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，例如繼發(fā)于皮質(zhì)激素治療 或制動;

為防止進(jìn)行性骨量丟失，在使用本品的同時應(yīng) 根據(jù)個體需要給予適量的鈣和維生素D。

? 其他藥物治療無效或不適于接受其他藥物治療 的Paget氏骨病(變形性骨炎)患者，特別是伴有下列 情況的患者:

- 骨痛;

- 神經(jīng)并發(fā)癥;

- 骨轉(zhuǎn)換增加，表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶升高和尿 羥脯氨酸排泌增加;

- 骨損害范圍進(jìn)行性擴(kuò)大;

- 不完全或反復(fù)骨折。

? 由下列情況引起的高血鈣癥:

- 繼發(fā)于乳腺癌、肺癌、腎癌、骨髓瘤和其它惡 性疾病的腫瘤性骨溶解;

- 甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、制動或維生素D中毒;

- 慢性高血鈣癥需作長期治療的患者，應(yīng)持續(xù)到 對其基本疾病的特殊治療見效為止。

? 神經(jīng)營養(yǎng)不良癥(痛性神經(jīng)營養(yǎng)不良或Sudeck氏病)。由不同病因和誘因所致，諸如創(chuàng)傷后骨質(zhì)疏 松癥、反射性神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩臂綜合征、外周神經(jīng) 受傷所致的灼痛、藥物引起的神經(jīng)營養(yǎng)不良。

【規(guī)格】

2ml：4400IU。

本品的活性成份為合成的鮭魚降鈣素。生物活 性以國際單位(IU)表示，本品每噴200IU，每瓶至少 含供14噴的使用劑量。

【用法用量】

給藥裝置使用說明

在首次使用鼻噴瓶前，按壓驅(qū)動裝置三次，以啟 動噴藥泵(直到鼻噴瓶頸邊缺口的計數(shù)窗顯示綠色)。 無論何時，若噴藥嘴阻塞，請用力按壓驅(qū)動裝置以排 除阻塞，但千萬不要用針或其它尖銳的物體排除阻 塞，因為這樣可能會損壞噴藥裝置。

1. 取下瓶蓋。

2. 初 次 使 用 ，如 圖 所 示 手 持 鼻 噴 瓶 ，用 力 按 壓 瓶帽，至出現(xiàn)“咔嗒”聲，然后放松。重復(fù)操作三 次，瓶帽缺口顯示綠色，鼻噴瓶已準(zhǔn)備好可使用 了。

3. 將頭略向前傾，將鼻噴瓶口插入一側(cè)鼻孔，確保 瓶 口 與 鼻 腔 成 直 線 ，以 便 鼻 噴 劑 充 分 擴(kuò) 散 。按 壓瓶帽一次然后松開，瓶帽缺口計數(shù)窗顯示1。

4. 噴藥一個劑量后，用鼻子深吸氣幾次，以免藥液 流出鼻孔。不要立即用鼻孔呼氣。

5. 如果醫(yī)生讓你一次用藥兩噴，可在另一個鼻孔重 復(fù)操作一次。

6. 每次用完后蓋好瓶蓋，以免瓶口堵塞。

7. 噴藥16次后，瓶帽缺口顯示紅色標(biāo)記，并且按壓 瓶帽會感到明顯的阻力(警告停止)。小部分藥液(技術(shù)余量)殘留在瓶中。

8. 任何情況下都不要試圖用針或尖銳物品擴(kuò)大噴嘴，這將損壞裝置。不得拆開裝置，如果有疑問 請向醫(yī)生咨詢，為保證藥量充足，在貯存和運(yùn)輸 的過程中應(yīng)直立放置。

9. 鼻噴瓶一旦開啟使用，必須在室溫放置，最長可 使用4周。

所有適應(yīng)癥

使用密蓋息 ?鼻噴劑時建議兩側(cè)鼻腔交替噴 用。

由于降鈣素長期治療與惡性腫瘤的發(fā)生可能有 關(guān)( 見【 注 意 事 項 】)，所 有 適 應(yīng) 癥 的 治 療 時 間 應(yīng) 盡 量選擇最短療程，并使用最小有效劑量。

? 骨質(zhì)疏松癥

根據(jù)患者的治療情況，每日或隔日100/200IU單 次或分次給藥。

為了防止骨質(zhì)進(jìn)行性丟失，建議使用密蓋息鼻噴 劑的患者同時攝入足量的鈣和維生素D

? 由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛

根據(jù)個體需要做劑量調(diào)整，每日200~400IU。 單次給藥最高劑量為200IU，需大劑量用藥時，應(yīng)分 次給藥?？赡苄枰委煍?shù)天時間，才能完全發(fā)揮止痛 作用。為了持續(xù)治療，通?？蓪⒊跏嫉娜談┝繙p少或 延長給藥的時間間隔。

? Paget氏骨病(變形性骨炎)

每日200IU，一次或分次給藥。某些病例在治療 初期可能需要每日400IU，分次給藥，根據(jù)治療適應(yīng) 癥和患者反應(yīng)情況決定治療療程。劑量則視患者需 要進(jìn)行調(diào)整。

注意

治療應(yīng)使血清堿性磷酸酶顯著下降，明顯減少 尿羥脯氨酸的量，且恢復(fù)至正常水平。但是極少數(shù)患 者的上述指標(biāo)在初期下降后可能再次升高，醫(yī)生則 必須根據(jù)患者臨床情況判斷是否終止治療以及何時 恢復(fù)治療。在終止治療后的1個或數(shù)個月內(nèi)患者可能 發(fā)生骨代謝紊亂，對此需重新開展本品的新療程。

? 高血鈣癥

慢性高血鈣癥的治療:

治療時間應(yīng)盡量選擇最短療程，(見上述“所有 適應(yīng)癥”部分)。每日200~400IU，單次給藥最高劑 量為200IU，當(dāng)需要更大劑量用藥時，應(yīng)分次給藥。

? 神經(jīng)營養(yǎng)不良癥

早期診斷極為重要。一旦確診應(yīng)立即開始治療。 在2~4周內(nèi)，每日一次性給藥200IU。以后可根據(jù)治 療情況，隔日給藥200IU連續(xù)6周或遵醫(yī)囑。

【不良反應(yīng)】

按照MedDR A系統(tǒng)器官分類列舉了來自包括臨 床試驗和上市后經(jīng)驗等多個渠道的藥物不良反應(yīng)( 表1)。在每個系統(tǒng)器官分類下，按照發(fā)生頻率將藥物 不良反應(yīng)進(jìn)行排序，首先列出的是發(fā)生頻率最高的 不良反應(yīng)。在每個發(fā)生頻率項下，藥物不良反應(yīng)按照 嚴(yán)重程度的降序列出。此外，依據(jù)以下慣例(CIOMS III)劃分每個藥物不良反應(yīng)相對應(yīng)的發(fā)生頻率分 類:十分常見(≥1/10);常見(≥1/100， <1/10);偶見 (≥1/1,000，<1/100);罕見(≥1/10,000，<1/1,000); 十分罕見(<1/10,000);未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法評 價發(fā)生頻率)。

局部不良反應(yīng)多為輕度(約占80%的報道)，需 要停止用藥的不到5%。

免疫系統(tǒng)疾病

罕見：過敏

十分罕見：過敏反應(yīng)及類過敏反應(yīng)，過敏性休克

代謝和營養(yǎng)疾病

未知：低鈣血癥

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

常見：頭疼，頭暈，味覺障礙 未知：震顫

眼部疾病

偶見：視力損傷

心血管疾病

常見：面部潮紅 偶見：高血壓

呼吸系統(tǒng)疾病

十分常見：鼻腔不適，鼻腔充血，鼻黏膜水腫，噴 嚏，鼻炎，鼻腔干燥，過敏性鼻炎，鼻敏感，異味，鼻黏膜紅斑，鼻黏膜脫落 常見: 鼻衄，鼻竇炎，潰瘍性鼻炎，咽炎

偶見：咳嗽

胃腸道疾病

常 見：惡 心 ，腹 瀉 , 腹 痛 偶見：嘔吐

皮膚和皮下組織疾病 罕見：全身皮疹

肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病

常見：關(guān)節(jié)痛

偶見：肌肉骨骼疼痛

全身及用藥局部疾病

常見: 乏力

偶見：流感樣癥狀，水腫(面部，四肢和全身) 罕見：瘙癢

有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)研究的薈萃分 析結(jié)果顯示，長期降鈣素治療組的惡性腫瘤發(fā)生率 輕微升高，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義。該現(xiàn)象 的機(jī)制尚未明確(見【注意事項】)。

【禁忌】

已知對鮭魚降鈣素或本品中其它任何賦形劑過 敏者(請參見【注意事項】和【不良反應(yīng)】)。

【注意事項】

應(yīng)盡可能選擇最短療程(見【用法用量】)。長期使用本品的患者可能產(chǎn)生降鈣素抗體，但通常并 不影響臨床療效。有時在長期治療中所見的脫逸現(xiàn) 象可能是由于結(jié)合部位的飽和所致，這顯然與抗體 的產(chǎn)生無關(guān)。治療中斷后，患者對本品的治療反應(yīng)可恢復(fù)。

慢性鼻炎患者應(yīng)定期作檢查，因為鼻黏膜發(fā)炎 時可增加機(jī)體對本品的吸收。

由于鮭魚降鈣素是一種多肽，故有可能發(fā)生系 統(tǒng)性過敏反應(yīng)，曾有使用鮭魚降鈣素鼻噴劑的患者 發(fā)生過敏性休克的個例報道?？梢蓪Ρ酒愤^敏的患者，用藥前使用稀釋后的無菌鮭魚降鈣素注射液做皮試。

本品應(yīng)放在兒童觸及不到的地方。

對駕駛和操作機(jī)器能力的影響:

本品對于駕駛和操作機(jī)器能力的影響目前尚無研究。本品可能導(dǎo)致疲勞、頭暈和視力損傷(參見【 不 良 反 應(yīng) 】)，這 可 能 影 響 患 者 的 反 應(yīng) 能 力 。必 須 告 知患者可能會發(fā)生上述反應(yīng)，這種情況下不能駕駛 和操作機(jī)器。

有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥隨機(jī)研究的薈萃分 析結(jié)果顯示，長期降鈣素治療組惡性腫瘤發(fā)生率輕 微升高，與安慰劑組相比具有統(tǒng)計學(xué)意義(見【不良 反應(yīng)】)。薈萃分析表明，降鈣素治療組患者惡性腫 瘤絕對發(fā)生率比安慰劑組高0.7%~2.36%。治療6 ~12個月時，治療組與安慰劑組間即可看到發(fā)生率的 差異。觀察到該現(xiàn)象的機(jī)制尚未明確。 這些研究中 患者接受的均為口服或鼻內(nèi)使用制劑。患者接受治療 的風(fēng)險與獲益需要結(jié)合患者個體情況慎重考慮(見【 不良反應(yīng)】)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

育齡期婦女

尚無數(shù)據(jù)可用于為育齡期婦女提供特殊建議。

妊娠

由于目前缺乏本品在妊娠婦女中的使用經(jīng)驗，故妊娠期婦女不能使用本品。動物試驗證明本品無 胚胎毒性和致畸潛在風(fēng)險。

哺乳

目前缺乏本品在哺乳期婦女中的使用經(jīng)驗，且 鮭魚降鈣素是否可以進(jìn)入乳汁尚不明確，故不推薦 哺乳期婦女使用本品。

生育能力

尚無有關(guān)本品對人類生育能力的潛在影響的數(shù) 據(jù)。

【兒童用藥】(小于18歲)

由于缺乏有關(guān)兒童長期使用本品的充分資料， 因此無法給出兒童用藥方面的建議。

【老年用藥】(大于等于65歲)

在治療老年患者的大量臨床經(jīng)驗中，沒有發(fā)現(xiàn) 老年人的耐受性降低或需調(diào)整用藥劑量的證據(jù)。此 同樣適用于肝、腎功能損害的病人，盡管未對這些特殊人群進(jìn)行正式的研究。

【藥物相互作用】

降鈣素與鋰合用可能導(dǎo)致血漿中鋰濃度下降， 因此鋰的劑量可能需要調(diào)整。

【藥物過量】

非腸道用藥可出現(xiàn)與劑量有關(guān)的惡心、嘔吐、面 部潮紅和頭暈等癥狀。因此本品過量應(yīng)用時也可能 出現(xiàn)上述反應(yīng)。然而，鮭魚降鈣素鼻噴劑曾單劑量應(yīng) 用1600IU和每天應(yīng)用800IU，連用3天，并未引起任 何嚴(yán)重的不良反應(yīng)。曾有藥物過量個例報道，需對癥處理。

【藥理毒理】

藥理作用:

所有的降鈣素結(jié)構(gòu)相似，為一條由32個氨基酸 組成的單鏈，其N-末端呈環(huán)狀排列的7個氨基酸的 排列順序因物種不同而不同。由于鮭魚降鈣素與受 體結(jié)合部位有很高的親和力，所以比哺乳類降鈣素 的效果更好、作用時間更長。鮭魚降鈣素通過其特異 性受體，抑制破骨細(xì)胞活性。在骨吸收率增加的情況 下，如骨質(zhì)疏松癥時，它能降低骨轉(zhuǎn)換至正常水平。 已證明鮭魚降鈣素對動物模型和人類有止痛作用，可 能是直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)果。

本品單劑量給藥就可在人體內(nèi)產(chǎn)生明顯的臨 床 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 。用 藥 后 尿 中 鈣 、磷 和 鈉( 通 過 減 少 腎小管再吸收)的排泄增加，尿羥脯氨酸排泄顯著 下降。長期應(yīng)用本品(達(dá)到5年)可致骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物 如:血清C-端肽和骨堿性磷酸同工酶等明顯降低。 鮭魚降鈣素鼻噴劑可以增加腰椎的骨礦物質(zhì)密度 (BMD)1.0%~2.0%，有統(tǒng)計學(xué)意義。從使用第1年 起維持5年以上，可使骨盆的BMD保持穩(wěn)定。

與單獨(dú)使用維生素D及鈣劑(安慰劑)相比，應(yīng) 用200IU/天的鮭魚降鈣素鼻噴劑可以使椎骨骨折發(fā) 生率減少36%(有臨床及統(tǒng)計學(xué)意義)。此外，與安 慰劑相比，它還能使多發(fā)性椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險降 低35%。

降鈣素抑制胃和胰腺的分泌。

非臨床安全性數(shù)據(jù):

已經(jīng)在試驗動物中進(jìn)行了常規(guī)的長期毒性、生殖毒性、致突變性和致癌性等研究。對試驗猴每日鼻 內(nèi)給予含0.01%苯扎氯銨的安慰劑或含0.01%苯扎氯銨的高劑量降鈣素長達(dá)26周，結(jié)果證明耐受良好。 未觀察到與治療相關(guān)的呼吸道改變。對試驗狗每日 鼻內(nèi)給予含0.01%苯扎氯銨的鮭魚降鈣素四周后，其 鼻腔和上呼吸道也未發(fā)現(xiàn)任何異常改變。豚鼠和變 形性骨炎的患者在分別使用含0.01%苯扎氯銨的鮭 魚降鈣素鼻噴劑治療4周及6個月后也未發(fā)現(xiàn)其鼻纖毛擺動頻率的改變。

毒性試驗中發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素的輕微作用是其 藥理作用引起的。本品無胚胎毒性，無致畸及致突變 性。毒性及致癌性研究表明，當(dāng)鼠暴露于低于臨床劑 量的鮭魚降鈣素時，其垂體瘤的發(fā)生率增加。然而進(jìn) 一步的臨床前期研究，尤其是鼠的致癌性研究發(fā)現(xiàn) 垂體瘤的誘發(fā)是鼠特異性的。此試驗給鼠的藥物劑 量大于人常規(guī)劑量200IU約7000倍。

在患者2年的配對臨床資料中未發(fā)現(xiàn)與任何垂 體相關(guān)的改變。此外，人垂體中的降鈣素受體數(shù)量非 常少，甚至完全缺失。目前在患者中也未發(fā)現(xiàn)與垂體 瘤相關(guān)的不良反應(yīng)。

因此有充分的證據(jù)表明垂體瘤的誘發(fā)是鼠特異 性的，并且鼠垂體瘤與本品的臨床應(yīng)用沒有任何相關(guān) 性。

體外非臨床研究安全數(shù)據(jù)未見鮭魚降鈣素治療 與惡性腫瘤間的相關(guān)性，也未提供任何表明腫瘤進(jìn) 展證據(jù)。

【藥代動力學(xué)】

本品的生物利用度在3%~5%之間。它可通過鼻 黏膜迅速吸收，并且在給藥1小時內(nèi)即可達(dá)到血漿峰 濃度(中位時間約10分鐘)。本品血漿清除半衰期約 為20分鐘，多劑量給藥無累積效應(yīng)。高于推薦劑量的 給藥將會使血藥濃度升高(可表現(xiàn)為藥時曲線下面 積增加)，但相對生物利用度并不隨之增加。同其它 多肽類激素一樣，監(jiān)測鮭魚降鈣素的血藥濃度意義 不大，因為這并不是其治療效應(yīng)的直接預(yù)測因子。因 此應(yīng)使用臨床療效參數(shù)評估本品的療效。

【貯藏】

為了長期保存，鮭魚降鈣素鼻噴瓶應(yīng)置于冰箱 內(nèi)(2~8°C)，不得冷凍。鼻噴瓶一旦開啟使用，必須 直立放置于室溫條件下(不超過25°C)，最長可使用四周。

【包裝】

玻璃瓶包裝，1瓶/盒。

【有效期】

36個月(超過包裝上的有效期=EXP后，藥物不 應(yīng)使用)。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20190109

【進(jìn)口藥品注冊證號】

H20140632

【上市許可持有人】

名稱：Future Health Pharma GmbH ，

      Switzerland

地址：Guyer-Zeller-Strasse 10, 8620 Wetzikon，

      Switzerland

【生產(chǎn)企業(yè)】

名稱：Delpharm Huningue S.A.S., France

地址：26, rue de la Chapelle 68330 Huningue,

      France

電話號碼：400 820 8295